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 美国建国初期，刘易斯和克拉克受时任总统托马斯•杰斐逊委派，前往西部探险，一直抵达太平洋并返回东部。基于刘易斯、克拉克和部分队员在探险过程中写下的日志、数位研究专家的著述，以及日常通信等其他文献资料，尤其是基于作者对探险路程的实地探访，本书对这次艰难的探险进行了细致、生动的还原和描述。
探险队作为第一批美国人见到了北美西部的壮丽景观，也承受着翻山渡河带来的极限生存挑战。他们努力将印第安人纳入美国的贸易帝国，与友好的印第安部落一起游戏联欢、结下友谊，也经历过怀有敌意的印第安部落的背叛，发生战斗，险遭不测。在漫长的路途中，他们还发现了许多新的动物和植物物种，刘易斯对它们详加描述，写成文字，带回东部后为科学和学术研究提供了极为珍贵的资料。
除探险过程外，书中还呈现了刘易斯的成长经历、家庭背景、性情特征、与杰斐逊和克拉克的关系，以及探险归来后的心态变化，包括他受到债务危机、情感挫折的打击和抑郁病症的折磨，最终自戕离世的过程。

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向西的探险者，我们熟知的是中国唐代的玄奘，不熟悉的是美国建国初期的刘易斯和克拉克。隔着一千多年，两相对比，不同的是，前者是违背君王意愿、突破重重阻碍进行的，后者是身负重托、怀揣着总统亲手签发的信用证完成的；前者是为了寻求佛法普渡众生，着眼于彼岸，后者则由对土地、贸易和帝国版图的热望驱使，瞩目于世俗。相同的是，在历尽艰险之后，两者都顺利返回，实现了初衷，并对各自的国度影响深远，至今为国人所念念不忘，甚至被奉为“民族脊梁”。
历史作家斯蒂芬·安布罗斯为写《美国边疆的开拓（刘易斯和克拉克探险）》这本书，不仅查阅了包括日志、著述、通信在内的大量资料，更是怀着朝圣般的敬意，走过了刘易斯和克拉克探险路途上的每一寸土地，用极具画面感的文字生动还原了这一历程。览毕掩卷，阅读者似乎亲身经历了一次探险，而载誉归来后探险者曲折迷离的命运流转，更让观者唏嘘不已。